Farmacologia nella gestione del dolore

Introduzione(edit | edit source)

Viene utilizzata un’ampia gamma di farmaci per gestire il dolore derivante dall’infiammazione in risposta a danni tissutali, agenti chimici/patogeni (dolore nocicettivo) o danni ai nervi (dolore neuropatico).

  • La maggior parte dei farmaci agisce legandosi ai bersagli proteici (proteine recettoriali) sulle membrane cellulari e influenzando i processi biochimici dell’organismo.
  • I bersagli proteici sono specifici per determinati tessuti e consentono di indirizzare con precisione i farmaci a singoli organi o cellule.
  • I farmaci che presentano un’elevata specificità richiedono dosi inferiori e hanno meno effetti collaterali rispetto a quelli con una specificità inferiore.(1)

È particolarmente importante che il terapista comprenda la farmacologia per essere in grado di: riconoscere gli effetti collaterali; capire come i farmaci potrebbero rispondere quando vengono combinati con l’ esercizio; comprendere le limitazioni del farmaco nella gestione del dolore cronico; e capire il picco d’azione del farmaco e quando è il momento migliore per programmare l’intervento fisioterapico/esercizio fisico.

Scala analgesica dell’OMS – Fasi 1-3 ( modifica | modifica fonte )

Sviluppata originariamente dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) per migliorare la gestione del dolore da cancro, la scala analgesica a 3 fasi dell’OMS viene utilizzata anche per fornire un sollievo graduale dal dolore dovuto ad altre cause.

Farmaci non oppioidi: Fase 1 – Scala analgesica dell’OMS – Dolore da lieve a moderato ( modifica | modifica fonte )

  • I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), come l’aspirina, l’ibuprofene, il naprossene e il diclofenac, indeboliscono e riducono i livelli dei mediatori chimici (prostaglandine) prodotti durante l’infiammazione, alleviando i sintomi di dolore, gonfiore e arrossamento. Inibiscono l’enzima ciclo-ossigenasi (COX 2) che è parte integrante della sintesi delle prostaglandine.(2) Durante l’infezione, l’effetto delle prostaglandine sull’ipotalamo determina un aumento della temperatura corporea (piressia). I FANS indeboliscono la produzione di prostaglandine, consentendo di ridurre la temperatura verso la normalità. I FANS non si limitano a inibire la produzione locale di prostaglandine, ma si diffondono in tutto l’organismo, producendo effetti collaterali in altri tessuti/sistemi corporei, come il tratto gastrointestinale (GIT). Gli effetti collaterali a livello gastrointestinale sono spiegati dall’ interferenza dei FANS con il normale ruolo omeostatico delle prostaglandine (mediato dall’enzima COX 1) nel mantenimento della mucosa gastrica e nella regolazione degli acidi dello stomaco.(1) Gli effetti collaterali a carico del tratto gastrointestinale potrebbero includere indigestione, nausea e vomito, diarrea e possono provocare ulcerazioni ed emorragie. Altri effetti collaterali includono eruzioni cutanee, fotosensibilità, broncospasmo, vertigini ed ematuria.(3) I FANS devono essere usati con cautela negli anziani e nelle persone con diabete, asma e compromissione della funzionalità renale o cardiaca.(3) I FANS sono controindicati per le persone con una precedente storia di reazioni avverse, una storia di ulcera peptica o di disturbi della coagulazione e per coloro che assumono anticoagulanti o un altro farmaco FANS.(3)
  • Paracetamolo, noto anche come acetaminofene. Sebbene sia il farmaco antidolorifico più utilizzato, l’esatto meccanismo d’azione del paracetamolo è relativamente poco conosciuto. Si ritiene che agisca sul COX 3, un tipo di COX recentemente scoperto e presente nel cervello e nel midollo spinale. Il paracetamolo ha principalmente proprietà antipiretiche (riduce i livelli di prostaglandine nell’ipotalamo) e analgesiche; non interferisce con il COX 2 e non influisce sulle altre componenti dell’infiammazione (gonfiore e arrossamento). Poiché il paracetamolo non ha alcuna azione sul COX 1, alla dose terapeutica ha pochi effetti collaterali.(1) La dose terapeutica massima giornaliera raccomandata di paracetamolo per gli adulti è di 4 g (8 compresse da 500 mg). È epatotossico solo a 2-3 volte la dose terapeutica, causando necrosi del fegato e provocando 226 decessi nel 2013 in Inghilterra e Galles. (4)
  • Aspirina, nota anche come acido acetilsalicilico (ASA). I trombossani sono mediatori infiammatori derivati dalle piastrine che causano vasocostrizione e aggregazione delle piastrine con conseguente coagulazione. L’aspirina inibisce la produzione degli enzimi COX 2, che sono essenziali anche per la produzione di trombossani, inibendo l’aggregazione piastrinica e la formazione di coaguli, il che ha portato al suo utilizzo nel trattamento e nella profilassi delle malattie cardiovascolari o dell’infarto miocardico.(1)

Analgesici composti: Fase 2 – Scala analgesica dell’OMS – Dolore da lieve a moderato( modifica | modifica fonte )

  • Gli analgesici composti sono una combinazione di farmaci in un’unica compressa che solitamente includono la codeina (un oppiaceo debole) e l’aspirina o il paracetamolo. Tra gli esempi vi sono il co-codamolo e il co-didramolo che contengono codeina e paracetamolo in varie formule (8/500, 10/500, 15/500, 30/500) dove il primo numero si riferisce alla quantità di codeina e il secondo alla quantità di paracetamolo.
    La co-codaprina è una combinazione di codeina fosfato (8 mg) e aspirina (400 mg).
    Il tramaset contiene una bassa dose (37,5 mg) di tramadolo, un oppioide forte, combinata con una dose ridotta di paracetamolo (325 mg).(3)
  • Gli analgesici composti possono essere utilizzati da soli o in combinazione con i FANS (come l’ibuprofene). I FANS, il paracetamolo e gli oppioidi riducono il dolore attraverso meccanismi diversi, quindi usati insieme possono migliorare il sollievo dal dolore.(5)
  • Alcuni analgesici composti a basso dosaggio possono essere acquistati da banco (OTC), ma la maggior parte richiede la prescrizione medica.
  • I farmaci contenenti codeina potrebbero causare effetti collaterali come nausea, vomito, costipazione e sonnolenza,(3) con particolari implicazioni per le persone che devono guidare o manovrare macchinari come parte del proprio ruolo quotidiano.

Farmaci oppioidi: Fase 3 – Scala analgesica dell’OMS – Dolore severo( modifica | modifica fonte )

I farmaci derivati dalla morfina (o analoghi sintetici) imitano il sistema analgesico dell’organismo e sono gli antidolorifici più forti ed efficaci attualmente disponibili.(3) Hanno una struttura molecolare simile a quella degli oppioidi endogeni (β-endorfina, dinorfina ed encefaline) e producono lo stesso effetto. Agiscono nel sistema nervoso centrale legandosi ai recettori oppioidi nella membrana pre e post-sinaptica, bloccando il passaggio dei neurotrasmettitori attraverso la sinapsi nervosa e bloccando o attenuando l’esperienza del dolore.

I farmaci oppioidi comprendono morfina, ossicodone, codeina, tramadolo, buprenorfina, fentanil e diamorfina (eroina).(3) Nelle persone con dolore cronico i farmaci oppioidi potrebbero essere somministrati per via orale (sotto forma di capsule, compresse o liquidi) o tramite cerotto (transdermico). In entrambi i casi si utilizzano spesso preparazioni a rilascio lento o modificato per ridurre al minimo le fluttuazioni del sollievo dal dolore e il numero di compresse da somministrare. I farmaci a rilascio lento/modificato evitano anche che le persone “guardino l’orologio” per la dose successiva. Esempi di farmaci a rilascio lento o modificato che agiscono nell’arco di 12 o 24 ore sono le preparazioni di tramadolo come Zydol o Zamadol(3). Fentanil e buprenorfina possono essere somministrati tramite cerotti transdermici da applicare ogni pochi giorni.

I recettori degli oppioidi sono presenti nei tessuti di tutto il corpo e l’interazione dei farmaci con questi recettori è responsabile degli effetti collaterali associati ai farmaci oppioidi. A livello gastrointestinale, questi includono nausea e vomito e, come conseguenza della diminuzione della motilità intestinale, costipazione. Gli oppioidi riducono anche la sensibilità dei centri respiratori del tronco encefalico alla CO2, provocando una depressione respiratoria. Altri effetti includono sonnolenza e vertigini e l’uso prolungato può portare a cambiamenti ormonali che possono portare a riduzione della libido, infertilità e depressione (6).(7)(1)L’overdose accidentale è un rischio significativo. Il farmaco naloxone è usato per invertire gli effetti degli oppioidi e viene utilizzato per trattare un’overdose di narcotici.(3) Per evitare sintomi di astinenza, i farmaci oppioidi dovrebbero essere ridotti lentamente sotto indicazione medica e non interrotti bruscamente.(6)

L’uso degli oppioidi per il dolore cronico non oncologico è controverso. Il dolore viene abolito raramente e l’uso dell’analgesia serve a consentire all’individuo di partecipare alla riabilitazione per ripristinare la funzione e massimizzare la qualità della vita.(6) L’uso prolungato di oppioidi può provocare tolleranza (quando è necessaria una dose maggiore di un farmaco per produrre lo stesso effetto analgesico), dipendenza psicologica e talvolta dipendenza e abuso. È dimostrato che le persone affette da dolore cronico potrebbero non trarre beneficio dall’uso di oppioidi. Le persone che fanno uso di oppioidi per un periodo prolungato potrebbero sviluppare un’iperalgesia che è distinta dal problema del dolore originario e potrebbe presentarsi come un dolore più diffuso e meno definito.(6) Uno studio danese ha riportato associazioni significative tra l’uso di oppioidi e un aumento del dolore da moderato a grave, nonché una riduzione dei punteggi relativi alla qualità della vita e una peggiore autovalutazione della salute nelle persone con dolore cronico che assumevano farmaci oppioidi rispetto a quelle che non ne assumevano. L’utilizzo di oppioidi è stato collegato anche a un basso livello di esercizio fisico, alla disoccupazione e a un maggiore ricorso all’assistenza sanitaria.(8) Un revisione di Cochrane (9) ha rilevato che non c’è una differenza statisticamente significativa nel sollievo dal dolore e nel miglioramento funzionale tra oppioidi forti e FANS per le persone affette da lombalgia cronica.

Coadiuvanti(edit | edit source)

La scala analgesica dell’OMS(5) raccomanda di prescrivere ai pazienti farmaci aggiuntivi per gestire i sintomi del dolore neuropatico derivante dalla nevralgia post epatica, del dolore dell’arto fantasma, della neuropatia periferica e del dolore causato dalla compressione dei nervi, ad esempio il dolore sciatico grave, quando questi sintomi non rispondono.(5) Questi farmaci, tra cui gli antidepressivi triciclici e gli antiepilettici, hanno come bersaglio delle proteine (neurotrasmettitori) all’interno della membrana cellulare del sistema nervoso centrale. A causa del loro duplice ruolo, è importante che i pazienti comprendano che questi farmaci vengono prescritti per controllare i sintomi del dolore fastidioso piuttosto che per l’epilessia o per una condizione di salute mentale. Le linee guida CG173 del NICE raccomandano di offrire una scelta tra amitriptilina, gabapentin, pregabalin o duloxetina come trattamento iniziale per il dolore neuropatico, passando a un altro farmaco se il primo è inefficace o mal tollerato.(10) Più di uno di questi farmaci non dovrebbe essere prescritto in concomitanza.(10) Le evidenze citate dal NICE suggeriscono che, rispetto al placebo, questi farmaci hanno un effetto significativo sui sintomi del dolore neuropatico.(11) Sebbene questi farmaci siano utili e ben tollerati da molte persone, possono produrre effetti collaterali significativi che potrebbero indurre le persone a ricorrere a un farmaco alternativo o a rifiutare questo gruppo di farmaci.

  • Amitriptilina: antidepressivo triciclico. Agisce bloccando la ricaptazione dei neurotrasmettitori noradrenalina e serotonina (5-idrossitriptamina) nel SNC, potenziandone l’effetto.(12) Sebbene sia ampiamente prescritta, l’amitriptilina non è attualmente autorizzata per il trattamento del dolore cronico non maligno (off-label).(12) L’amitriptilina presenta una forte attività anticolinergica che agisce sul sistema nervoso parasimpatico, il che potrebbe limitarne la prescrizione e può provocare una serie di effetti collaterali. Le controindicazioni includono aritmie cardiache, gravi malattie epatiche e nella fase acuta dell’infarto del miocardio. Gli effetti collaterali più comuni includono vertigini, sonnolenza, secchezza delle fauci, nausea e costipazione. I pazienti che assumono amitriptilina dovrebbero essere avvertiti dei potenziali problemi nella guida o nell’uso di macchinari.
    L’amitriptilina interagisce con un gran numero di altri farmaci che potrebbero precluderne la prescrizione a persone con comorbilità (13)
    I fisioterapisti che possono prescrivere on maniera indipendente dovrebbero prescrivere “off-label” solo quando è una pratica ottimale o quando esiste un’opinione diffusa a sostegno dell’uso off-label.(14)
  • Gabapentin (Neurontin™): anticonvulsivo utilizzato per il trattamento dell’epilessia, ma autorizzato anche per la gestione del dolore neuropatico (15) (16). Un danno o un disturbo alla funzione della cellula può produrre un aumento dell’eccitabilità della cellula nervosa. L’esatta modalità d’azione non è nota, ma si ritiene che il gabapentin agisca legandosi ai canali del calcio nelle membrane delle cellule nervose del SNC. Questo riduce il flusso di ioni Ca nei terminali nervosi e inibisce il rilascio del neurotrasmettitore eccitatorio “glutammato”, riducendo l’eccitabilità delle cellule nervose e diminuendo i sintomi del dolore cronico e della fibromialgia. (17) Gli effetti collaterali più comuni includono sonnolenza e vertigini, ma di solito diminuiscono con il tempo. Altri effetti collaterali includono stanchezza, aumento di peso, cefalea, difficoltà di visione, tremore, intorpidimento, perdita di appetito, nausea o vomito. Il gabapentin presenta poche interazioni con altri farmaci, il che lo rende adatto ai pazienti che assumono farmaci per altre patologie.(18)
  • Pregabalin (Lyrica™): anticonvulsivo indicato per l’uso nel dolore cronico, in particolare nel dolore neuropatico e nella fibromialgia. Si ritiene che il pregabalin agisca legandosi ai recettori α2δ che inibiscono il canale del calcio (Ca) e riducono il flusso di ioni Ca nei terminali nervosi, diminuendo il rilascio di neurotrasmettitori (glutammato, adrenalina e sostanza P). Il pregabalin aumenta i livelli neuronali del neurotrasmettitore inibitorio GABA incrementando l’enzima (acido glutammico decarbossilasi) che converte il neurotrasmettitore eccitatorio glutammato in GABA e le evidenze suggeriscono che ciò può determinare una significativa riduzione del dolore neuropatico e un miglioramento dei problemi associati, come il sonno e l’ansia (19) Il pregabalin è controindicato nell’allattamento e deve essere usato con cautela in caso di insufficienza cardiaca congestizia grave, insufficienza renale e gravidanza. Non dovrebbe essere interrotto bruscamente; la dose dovrebbe essere diminuita gradualmente. Vertigini e sonnolenza sono effetti collaterali molto comuni (>10%) e tra l’1-10% degli utilizzatori potrebbero presentare disturbi visivi, atassia, tremore, letargia, alterazione della memoria, euforia, aumento di peso, diminuzione della libido, disfunzione erettile, costipazione, secchezza delle fauci o disartria. Gli effetti collaterali poco frequenti (0,1-1%) comprendono depressione, confusione e allucinazioni.
    Il pregabalin presenta poche interazioni con altri farmaci, il che lo rende adatto ai pazienti che assumono farmaci per altre condizioni(20)
  • Duloxetina (Cymbalta): antidepressivo inibitore della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI). Gli SNRI bloccano o ritardano la ricaptazione dei neurotrasmettitori serotonina e noradrenalina, aumentando il livello di questi neurotrasmettitori nella sinapsi. La modifica dell’equilibrio chimico all’interno di queste vie influisce sulla percezione del dolore e ha un effetto positivo sul benessere dell’individuo.(21) La duloxetina ha dimostrato di essere un trattamento efficace per la neuropatia dolorosa, il dolore cronico e la fibromialgia.(22) (23) Secchezza delle fauci, mal di testa, nausea, vertigini e sonnolenza sono effetti collaterali molto comuni (>10%). l’1-10% degli utilizzatori potrebbe manifestare effetti collaterali, tra cui costipazione o diarrea, problemi con la funzione sessuale, dolori muscolari e ossei, tremori e spasmi muscolari. Esiste un gran numero di effetti collaterali meno comuni.(24) La duloxetina interagisce con un’ampia gamma di farmaci comuni, il che può limitarne l’uso in soggetti con comorbilità.(25)

Analgesici topici( modifica | fonte edit )

Gli analgesici topici possono fornire un sollievo dal dolore localizzato e sono utilizzati per trattare il dolore acuto e cronico, come il dolore muscoloscheletrico e neuropatico, nonché il dolore muscolare legato a un trauma.(26) Hanno un basso livello di assorbimento sistemico che riduce il rischio di effetti collaterali e limita le interazioni con altri farmaci.(27)(28)

Gli analgesici topici comprendono rubefacenti, FANS topici e anestetici locali.(29)

I rubefacenti comprendono un’ampia gamma di gel e creme; alcuni sono disponibili da banco (OTC) e altri richiedono la prescrizione medica (PoM). Si pensa che forniscano un effetto anti-irritante stimolando le terminazioni nervose sensoriali e alterando il dolore nei tessuti (muscoli e articolazioni) innervati dallo stesso nervo. Inoltre, provocano un arrossamento della pelle e producono un calore confortante.

Il capsico per uso topico può essere prescritto per condizioni di dolore cronico come la nevralgia post-erpetica e la neuropatia diabetica. È formulato come crema (0,075%) o come cerotto con una concentrazione dell’8%. La crema è autorizzata per il trattamento della nevralgia posterpetica e della neuropatia diabetica e il cerotto per il dolore neuropatico periferico in pazienti non diabetici(30). Il cerotto si è dimostrato più efficace della crema (NNT rispettivamente di 8,8 e 7,0).(31) Il principio attivo che produce il calore nel peperoncino, la capsaicina, si lega ai nocicettori della pelle aumentando la sensibilità agli stimoli nocivi. Le sensazioni iniziali di bruciore, formicolio o prurito sono seguite da un periodo refrattario di diminuzione della sensibilità e applicazioni multiple possono portare a una desensibilizzazione prolungata e a un sollievo dal dolore.(32) È stato dimostrato che la capsaicina è più efficace del placebo nelle persone che soffrono di dolore cronico ai tessuti molli.(33) Esistono evidenze di beneficio per le persone affette da lombalgia cronica.(34) Tuttavia, gli autori di una revisione di Cochrane del 2017 osservano che i risultati relativi alla capsaicina devono essere interpretati con cautela perché la qualità delle evidenze per questi studi era moderata o molto bassa.(35)

I FANS topici (tra cui ibuprofene, naprossene e diclofenac) sono utilizzati nelle condizioni di dolore acuto e cronico.(36) Sono considerati un trattamento coadiuvante per l’artrite del ginocchio e della mano. La maggior parte dei FANS topici è disponibile come PoM, ma alcune delle formulazioni più deboli potrebbero essere acquistate come OTC. (30) Una revisione di Cochrane del 2012 sostiene l’uso dei FANS topici per la gestione dell’artrite del ginocchio e della mano, ma non ha trovato alcuna evidenza per il loro uso in altre condizioni di dolore cronico(37). La versione del 2016 presenta risultati simili, notando in particolare che il diclofenac e il ketoprofene topici forniscono buoni livelli di sollievo dal dolore nell’artrosi, ma solo per una minoranza di persone. La revisione del 2016 ha anche rilevato che non ci sono evidenze del loro utilizzo in altre condizioni di dolore cronico.(38)

L’anestetico locale topico, ad esempio il cerotto di lignocaina, può essere utilizzato negli stati di dolore cronico come la nevralgia post-epatica, la lombalgia cronica e la sindrome da dolore regionale complesso (CRPS). L’efficacia dei cerotti di lignocaina è controversa; una recente revisione sistematica conclude che, sebbene alcuni studi e pazienti riportino benefici, non vi sono evidenze a sostegno dell’uso di cerotti di lignocaina per il trattamento del dolore neuropatico.(39) Uno studio più recente rileva, tuttavia, che potrebbe essere utile per il trattamento del dolore neuropatico periferico quando ci sono dubbi sulla sicurezza e sulla tolleranza del paziente alla terapia orale.(40)

Anestetici locali( modifica | fonte di modifica )

Gli anestetici sistemici locali, come la lignocaina per via endovenosa, potrebbero essere utilizzati per trattare le condizioni di dolore neuropatico cronico, compresa la fibromialgia. Questi farmaci agiscono come bloccanti dei canali del sodio. Si ritiene che i canali del sodio siano presenti solo nei nervi periferici. Quando i nervi sono danneggiati o irritati, l’eccitabilità e la contrazione spontanea aumentano per via dell’aumento del flusso di ioni sodio attraverso la membrana cellulare. I bloccanti dei canali del sodio rallentano o bloccano il flusso di ioni riducendo l’eccitabilità della cellula e producendo una diminuzione della sensazione di dolore. Si ritiene inoltre che i bloccanti dei canali del sodio abbiano un effetto sulla produzione di glutammato nel corno dorsale, riducendo l’attività delle cellule nervose. (41)

  • Le ricerche suggeriscono che questi farmaci potrebbero essere efficaci nel ridurre il dolore dovuto al danno nervoso (42)
  • Le iniezioni di anestetici locali e di steroidi nei punti trigger potrebbero essere utilizzate anche per trattare il dolore miofasciale e condizioni come la cefalea. Il meccanismo d’azione non è chiaro e non ci sono chiare evidenze di beneficio nel dolore muscoloscheletrico cronico (43)

Limiti della gestione farmacologica( modifica | modifica fonte )

Le persone con dolore persistente beneficiano di un approccio biopsicosociale che affronta i loro pensieri e sentimenti riguardo alla propria condizione, combinato con un programma per aumentare i livelli di attività e promuovere l’autogestione. È importante comprendere i limiti della gestione farmacologica del dolore cronico, l’importanza di combinare gli approcci farmacologici con la gestione non farmacologica del dolore cronico e l’uso di tali strategie insieme ad appropriate strategie di autogestione attiva basate sulle evidenze.

Citazioni(edit | edit source)

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