Pharmacologie de la douleur

Introduction(edit | edit source)

Un large éventail de médicaments est utilisé pour traiter la douleur résultant d’une inflammation en réponse à des lésions tissulaires, à des agents chimiques/pathogènes (douleur nociceptive) ou à des lésions nerveuses (douleur neuropathique).

• La plupart des médicaments agissent en se liant à des cibles protéiques (protéines réceptrices) sur les membranes cellulaires et en affectant les processus biochimiques de l’organisme.
• Les protéines cibles sont spécifiques à des tissus particuliers, ce qui permet de cibler précisément les médicaments sur des organes ou des cellules individuels.
• Les médicaments présentant une spécificité élevée nécessitent des doses plus faibles et ont moins d’effets secondaires que ceux dont la spécificité est plus faible.⁽¹⁾

Il est particulièrement important que le physiothérapeute comprenne la pharmacologie afin d’être en mesure de reconnaître les effets secondaires, de comprendre comment le médicament peut réagir lorsqu’il est associé à l’exercice, de comprendre les limites de la médication dans le traitement de la douleur chronique et de connaître le pic d’action du médicament et le meilleur moment pour planifier une intervention ou les exercices de physiothérapie.

Échelle analgésique de l’OMS – Niveaux 1 à 3 (edit | edit source)

Développée à l’origine par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) pour améliorer la prise en charge de la douleur cancéreuse, l’Échelle analgésique en trois niveaux de l’OMS est également utilisée pour soulager progressivement la douleur due à d’autres causes.

Niveau 1 de l’Échelle analgésique de l’OMS (douleur légère à modérée) : médicaments non opioïdes (edit | edit source)

• Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) tels que l’aspirine, l’ibuprofène, le naproxène et le diclofénac affaiblissent et réduisent les niveaux de médiateurs chimiques (prostaglandines) produits pendant l’inflammation, soulageant ainsi les symptômes de douleur, l’œdème et la rougeur. Ils inhibent l’enzyme cyclo-oxygénase (COX 2) qui fait partie intégrante de la synthèse des prostaglandines. ⁽²⁾ En cas d’infection, l’effet des prostaglandines sur l’hypothalamus entraîne une augmentation de la température corporelle (pyrexie). Les AINS freinent la production de prostaglandines, ce qui permet à la température de se rapprocher de la normale. L’action des AINS ne se limite pas à l’inhibition de la production locale de prostaglandines, mais s’étend à l’ensemble de l’organisme, produisant des effets secondaires sur d’autres tissus et systèmes, tels que le tractus gastro-intestinal. Les effets secondaires touchant le tractus gastro-intestinal s’expliquent par l’interférence des AINS avec le rôle homéostasique normal des prostaglandines (médié par l’enzyme COX 1) dans le maintien de la muqueuse gastrique et la régulation des acides gastriques. ⁽¹⁾ Les effets secondaires touchant le tractus gastro-intestinal peuvent inclure l’indigestion, les nausées, les vomissements et la diarrhée et peuvent entraîner des ulcères et des hémorragies.er des ulcérations et des hémorragies. Les autres effets secondaires comprennent des éruptions cutanées, de la photosensibilité, des bronchospasmes, des étourdissements et de l’hématurie.⁽³⁾ Les AINS doivent être utilisés avec prudence avec les personnes âgées,et les personnes atteintes de diabète,, d’asthme, et d’une fonction rénale ou cardiaque altérée.⁽³⁾ Les AINS sont contre-indiqués chez les personnes ayant des antécédents d’effets secondaires à ces médicaments, des antécédents d’ulcère gastroduodénal, ou de troubles de la coagulation, et ceux qui prennent des anticoagulants ou un autre médicament AINS.⁽³⁾

• Le paracétamol est également connu sous le nom d’acétaminophène. Bien qu’il s’agisse de l’analgésique le plus largement utilisé, le mécanisme d’action exact du paracétamol est relativement mal compris. On pense qu’il agit sur la COX 3, un type de COX récemment découvert et présent dans le cerveau et la moelle épinière. Le paracétamol a principalement des propriétés anti-pyrétiques (réduction des taux de prostaglandines dans l’hypothalamus) et analgésiques; il n’interfère pas avec la COX 2 et n’affecte pas les autres composantes de l’inflammation (l’œdème et la rougeur). Comme le paracétamol n’agit pas sur la COX 1 à une dose thérapeutique, il a peu d’effets secondaires. ⁽¹⁾ La dose thérapeutique quotidienne maximale recommandée de paracétamol pour les adultes est de 4 g (8 comprimés de 500 mg). Il est hépatotoxique à seulement 2 ou 3 fois la dose thérapeutique, provoquant une nécrose du foie et entraînant 226 décès en 2013 en Angleterre et au Pays de Galles. ⁽⁴⁾

• L’aspirine est également connue sous le nom d’acide acétylsalicylique (AAS). Les thromboxanes sont des médiateurs inflammatoires dérivés des plaquettes qui provoquent une vasoconstriction et une agrégation des plaquettes conduisant à la formation de caillots. L’aspirine inhibe la production des enzymes COX 2, qui sont également essentielles à la production de thromboxanes, inhibant l’agrégation plaquettaire et la formation de caillots, d’où son utilisation dans le traitement et la prophylaxie des maladies cardiovasculaires ou de l’infarctus du myocarde. ⁽¹⁾

Niveau 2 de l’Échelle analgésique de l’OMS (douleur légère à modérée) : analgésiques composés (edit | edit source)

• Les analgésiques composés sont une combinaison de médicaments dans un seul comprimé comprenant généralement de la codéine (un opiacé faible) et de l’aspirine ou du paracétamol. Les exemples incluent le co-codamol et le co-dydramol qui contiennent de la codéine et du paracétamol selon différentes formules (8/500, 10/500, 15/500, 30/500) où le premier chiffre se réfère à la quantité de codéine et le second à la quantité de paracétamol.
  La co-codaprine est une association de phosphate de codéine (8 mg) et d’aspirine (400 mg).
  Le tramacet contient une faible dose (37,5 mg) de tramadol, un opioïde puissant, associée à une dose réduite de paracétamol (325 mg).⁽³⁾
• Les analgésiques composés peuvent être utilisés seuls ou en combinaison avec des AINS (comme l’ibuprofène). Les AINS, le paracétamol et les opioïdes diminuent la douleur par des mécanismes différents, de sorte que leur utilisation combinée peut améliorer le soulagement de la douleur.⁽⁵⁾
• Certains analgésiques composés à faible dose peuvent être achetés en vente libre, mais la plupart nécessitent une prescription.
• Les médicaments contenant de la codéine peuvent provoquer des effets secondaires tels que des nausées, des vomissements, de la constipation et de la somnolence, ⁽³⁾ ce qui a des conséquences particulières pour les personnes qui doivent conduire ou utiliser de la machinerie dans le cadre de leur travail quotidien.

Niveau 3 de l’Échelle analgésique de l’OMS (douleur grave) : médicaments opioïdes (edit | edit source)

Les médicaments dérivés de la morphine (ou analogues synthétiques) imitent le système analgésique de l’organisme et sont les analgésiques les plus puissants et les plus efficaces actuellement disponibles. ⁽³⁾ Ils ont une structure moléculaire similaire à celle des opioïdes endogènes (β-endorphine, dynorphine et enképhalines) et produisent le même effet. Ils agissent dans le système nerveux central en se liant aux récepteurs opioïdes de la membrane pré- et post-synaptique, ce qui empêche le passage des neurotransmetteurs à travers la synapse nerveuse et bloque ou atténue la sensation de douleur.

Les médicaments opioïdes comprennent la morphine, l’oxycodone, la codéine, le tramadol, la buprénorphine, le fentanyl et la diamorphine (héroïne). ⁽³⁾ Chez les personnes souffrant de douleurs chroniques, les médicaments opioïdes peuvent être administrés par voie orale (sous forme de gélules, de comprimés ou de liquides) ou par l’intermédiaire d’un timbre (transdermique). Dans les deux cas, des préparations à libération lente ou modifiée sont souvent utilisées pour minimiser les fluctuations du soulagement de la douleur et réduire le nombre de comprimés à administrer. Les médicaments à libération lente ou modifiée permettent également d’éviter que les gens attendent la dose suivante. Les préparations à base de tramadol, telles que Zydol ou Zamudol, sont des exemples de médicaments à libération lente ou modifiée qui agissent pendant 12 ou 24 heures. ⁽³⁾ Le fentanyl et la buprénorphine peuvent être administrés par des timbres transdermiques qui sont appliqués tous les quelques jours.

Les récepteurs opioïdes sont présents dans les tissus de tout le corps et l’interaction des médicaments avec ces récepteurs est responsable des effets secondaires associés aux médicaments opioïdes. Au niveau du tractus gastro-intestinal, il est question de nausées et de vomissements et, en raison d’une diminution de la motilité intestinale, de constipation. Les opioïdes réduisent également la sensibilité des centres respiratoires du tronc cérébral au CO2, ce qui peut entraîner une dépression respiratoire. D’autres effets incluent la somnolence et les étourdissements, et une utilisation prolongée peut conduire à des changements hormonaux qui peuvent entrainer une diminution de la libido, l’infertilité et la dépression. ⁽⁶⁾.⁽⁷⁾⁽¹⁾Le risque de surdose accidentelle est important; le médicament naloxone est utilisé pour renverser les effets des opioïdes et pour traiter une surdose aux narcotiques.⁽³⁾ Pour éviter les symptômes de sevrage, les médicaments opioïdes doivent être réduits lentement sous supervision médicale et ne pas être arrêtés brusquement.⁽⁶⁾

L’utilisation d’opioïdes pour la douleur chronique non cancéreuse est controversée. La douleur est rarement éliminée et l’analgésie a pour but de permettre à l’individu de participer à la rééducation afin de restaurer ses fonctions et de maximiser sa qualité de vie. ⁽⁶⁾ L’utilisation prolongée d’opioïdes peut entraîner une tolérance (lorsqu’une dose accrue d’un médicament est nécessaire pour produire le même effet analgésique), une dépendance psychologique et parfois une addiction et un abus. Il existe des preuves que les personnes souffrant de douleurs chroniques peuvent ne pas bénéficier de l’utilisation d’opioïdes. Les personnes qui consomment des opioïdes pendant une période prolongée peuvent développer une hyperalgésie qui est distincte de leur problème de douleur initial et peut se présenter sous la forme d’une douleur plus diffuse et moins circonscrite. ⁽⁶⁾ Une étude danoise a rapporté des associations significatives entre la consommation d’opioïdes et une augmentation de la douleur modérée à sévère, ainsi qu’une réduction des résultats en matière de qualité de vie et une moins bonne santé auto-évaluée chez les personnes souffrant de douleur chronique qui prenaient des opioïdes par rapport à celles qui n’en prenaient pas. L’utilisation d’opioïdes était également liée à un faible niveau d’exercice physique, au chômage et à un recours accru aux soins de santé. ⁽⁸⁾ La revue Cochrane ⁽⁹⁾ a révélé qu’il n’y avait pas de différence statistiquement significative en ce qui concerne le soulagement de la douleur et l’amélioration fonctionnelle entre les opioïdes puissants et les AINS pour les personnes souffrant de lombalgie chronique.

Adjuvants(edit | edit source)

L’Échelle analgésique de l’OMS ⁽⁵⁾ recommande de prescrire aux patients des médicaments supplémentaires pour traiter les symptômes de la douleur neuropathique résultant de la névralgie post-zostérienne, de la douleur du membre fantôme, de la neuropathie périphérique et de la douleur causée par la compression nerveuse, par exemple la douleur sciatique sévère, lorsque ces symptômes ne répondent pas. ⁽⁵⁾ Ces médicaments comprennent les antidépresseurs tricycliques et les médicaments antiépileptiques qui ciblent les protéines (neurotransmetteurs) à l’intérieur de la membrane cellulaire du SNC. En raison de leur double fonction, il est important que les patients comprennent que ces médicaments leur sont prescrits pour contrôler des symptômes douloureux incommodants plutôt qu’en raison d’une épilepsie ou d’un problème de santé mentale. Les lignes directrices CG173 du NICE recommandent d’offrir un choix entre l’amitriptyline, la gabapentine, la prégabaline ou la duloxétine comme traitement initial de la douleur neuropathique et de passer à un autre médicament si le premier est inefficace ou mal toléré. ⁽¹⁰⁾ Il ne faut pas prescrire plus d’un de ces médicaments en même temps. ⁽¹⁰⁾ Les données citées par le NICE suggèrent que, comparés au placebo, ces médicaments ont un effet significatif sur les symptômes de la douleur neuropathique. ⁽¹¹⁾ Bien que ces médicaments soient utiles et bien tolérés par la plupart des gens, ils peuvent causer des effets secondaires importants qui peuvent amener les patients à avoir besoin d’un autre médicament ou à renoncer à ce groupe de médicaments.

• Amitriptyline : antidépresseur tricyclique. Il agit en bloquant la recapture des neurotransmetteurs noradrénaline et sérotonine (5-hydroxytryptamine) dans le SNC, ce qui potentialise leur effet. ⁽¹²⁾ Bien qu’il soit largement prescrit, l’amitriptyline n’est pas actuellement autorisé pour le traitement de la douleur chronique non maligne (pas officiellement approuvé). ⁽¹²⁾ L’amitriptyline présente une forte activité anticholinergique affectant le système nerveux parasympathique, ce qui peut limiter sa prescription et peut entraîner une série d’effets secondaires. Les contre-indications comprennent les arythmies cardiaques, les maladies hépatiques graves et la phase aiguë d’un infarctus du myocarde. Les effets secondaires les plus fréquents sont les étourdissements, la somnolence, la sécheresse buccale, les nausées et la constipation. Les patients prenant de l’amitriptyline doivent être avertis des risques potentiels liés à la conduite d’un véhicule ou à l’utilisation de machinerie.
  L’amitriptyline interagit avec un grand nombre d’autres médicaments, ce qui peut en empêcher la prescription chez les personnes présentant des comorbidité. ⁽¹³⁾
  Les cliniciens ne doivent prescrire des médicaments « pas officiellement approuvés » que lorsqu’il s’agit d’une bonne pratique ou lorsqu’il existe un consensus en faveur de leurs utilisatons.⁽¹⁴⁾
• Gabapentine (Neurontin^™) : anticonvulsivant utilisé pour le traitement de l’épilepsie, mais également autorisé pour le traitement de la douleur neuropathique. ^{(15) (16)} Une atteinte ou une perturbation de la fonction cellulaire peut entraîner une augmentation de l’excitabilité de la cellule nerveuse. Le mode d’action exact n’est pas bien compris, mais on pense que la gabapentine agit en se liant aux canaux calciques dans les membranes des cellules nerveuses du SNC. Cela réduit le flux d’ions Ca dans les terminaisons nerveuses et inhibe la libération du glutamate, un neurotransmetteur excitateur, réduisant ainsi l’excitabilité des cellules nerveuses, ce qui peut atténuer les symptômes de la douleur chronique et de la fibromyalgie. ⁽¹⁷⁾ Les effets secondaires les plus fréquents comprennent la somnolence et les étourdissements, mais ils diminuent généralement avec le temps. Les autres effets secondaires incluent la fatigue, la prise de poids, les céphalées, les troubles de la vision, les tremblements, les engourdissements, la perte d’appétit, les nausées ou les vomissements. La gabapentine a peu d’interactions avec d’autres médicaments, ce qui la rend appropriée pour les patients qui prennent des médicaments pour d’autres affections.⁽¹⁸⁾
• Prégabaline (Lyrica^™). Anticonvulsivant indiqué dans les douleurs chroniques, en particulier les douleurs neuropathiques et la fibromyalgie. La prégabaline agirait en se liant aux récepteurs α2δ qui inhibent les canaux calciques (Ca), réduisant ainsi l’afflux d’ions Ca dans les terminaisons nerveuses, ce qui diminue la libération de neurotransmetteurs (glutamate, noradrénaline et substance P). La prégabaline augmente les taux neuronaux du neurotransmetteur inhibiteur GABA en augmentant l’enzyme (acide glutamique décarboxylase) qui convertit le neurotransmetteur excitateur glutamate en GABA. Des données suggèrent que cela peut entraîner une réduction significative de la douleur neuropathique et une amélioration des problèmes associés tels que le sommeil et l’anxiété. ⁽¹⁹⁾ La prégabaline est contre-indiquée en cas d’allaitement et doit être utilisée avec prudence en cas d’insuffisance cardiaque congestive sévère, d’insuffisance rénale et de grossesse. Il ne faut pas l’arrêter brusquement; la dose doit être diminuée progressivement. Les étourdissements et la somnolence sont des effets secondaires très fréquents (>10%) et entre 1 et 10 % des utilisateurs peuvent présenter des troubles visuels, une ataxie, des tremblements, une léthargie, des troubles de la mémoire, une euphorie, une prise de poids, une diminution de la libido, des troubles érectiles, une constipation, une sécheresse buccale ou une dysarthrie. Les effets secondaires peu fréquents (0,1 à 1 %) comprennent la dépression, la confusion et les hallucinations.
  La prégabaline a peu d’interactions avec d’autres médicaments, ce qui fait qu’elle convient aux patients qui prennent des médicaments pour d’autres affections.⁽²⁰⁾
• Duloxétine. (Cymbalta^™) : un antidépresseur inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN). Les IRSN bloquent ou retardent la recapture des neurotransmetteurs (sérotonine et noradrénaline), ce qui augmente leur concentration dans la synapse. La modification de l’équilibre chimique au sein de ces voies affecte la perception de la douleur et a un effet positif sur le bien-être de l’individu. ⁽²¹⁾ La duloxétine s’est révélée être un traitement efficace de la neuropathie douloureuse, de la douleur chronique et de la fibromyalgie. ^{(22) (23)} La sécheresse buccale, les céphalées, les nausées, les étourdissements et la somnolence sont des effets secondaires très fréquents (>10%). De 1 à 10 % des utilisateurs peuvent ressentir des effets secondaires tels que la constipation ou la diarrhée, des troubles de la fonction sexuelle, des douleurs musculaires et osseuses, des tremblements et des spasmes musculaires. Il existe un grand nombre d’effets secondaires moins courants. ⁽²⁴⁾ La duloxétine interagit avec un grand nombre de médicaments courants, ce qui peut limiter son utilisation chez les personnes présentant des comorbidités.⁽²⁵⁾

Analgésiques topiques (edit | edit source)

Les analgésiques topiques peuvent procurer un soulagement localisé de la douleur et sont utilisés pour traiter les douleurs aiguës et chroniques, telles que les douleurs musculosquelettiques et neuropathiques, ainsi que les douleurs musculaires liées à un traumatisme. ⁽²⁶⁾ Ils ont un faible niveau d’absorption systémique, ce qui réduit le risque d’effets secondaires et limite les interactions avec d’autres médicaments. ^{(27) (28)}

Les analgésiques topiques comprennent les rubéfiants, les AINS topiques et les anesthésiques locaux.⁽²⁹⁾

Les rubéfiants comprennent une large gamme de gels et de crèmes; certains sont disponibles en vente libre et d’autres nécessitent une ordonnance. On pense qu’ils ont un effet contre-irritant en stimulant les terminaisons nerveuses sensorielles et en modifiant la douleur dans les tissus (muscles et articulations) innervés par le même nerf. Ils provoquent également une rougeur de la peau et produisent une chaleur réconfortante.

Le capsicum topique peut être prescrit en cas de douleurs chroniques telles que la névralgie post-zostérienne et la neuropathie diabétique. Il est formulé soit sous forme de crème (0,075 %), soit sous forme de timbre à une concentration de 8 %. La crème est autorisée pour le traitement de la névralgie post-zostérienne et de la neuropathie diabétique et le timbre pour la douleur neuropathique périphérique chez les patients non diabétiques. ⁽³⁰⁾ Le timbre s’est avéré plus efficace que la crème (NSTde 8,8 et 7,0 respectivement). ⁽³¹⁾ L’ingrédient actif qui produit la chaleur du piment, la capsaïcine, se lie aux nocicepteurs de la peau, augmentant ainsi la sensibilité aux stimuli nocifs. Les sensations initiales de brûlure, de picotement ou de démangeaison sont suivies d’une période réfractaire de diminution de la sensibilité et des applications multiples peuvent entraîner une désensibilisation durable et un soulagement de la douleur. ⁽³²⁾ La capsaïcine s’est avérée plus efficace qu’un placebo chez les personnes souffrant de douleurs chroniques des tissus mous. ⁽³³⁾ Il existe certaines preuves d’un bénéfice pour les personnes souffrant de lombalgie chronique. ⁽³⁴⁾ Cependant, les auteurs d’une revue Cochrane de 2017 notent que les résultats concernant la capsaïcine doivent être interprétés avec prudence car la qualité des preuves pour ces études était très faible ou modérée. ⁽³⁵⁾

Les AINS topiques (dont l’ibuprofène, le naproxène et le diclofénac) sont utilisés dans les cas de douleurs aiguës et chroniques. ⁽³⁶⁾ Ils sont considérés comme un traitement adjuvant de la douleur liée à l’arthrose du genou et de la main. La plupart des AINS topiques sont disponibles sur ordonnance, mais certaines formulations plus faibles peuvent être achetées en vente libre. ⁽³⁰⁾ Une revue Cochrane de 2012 soutient l’utilisation des AINS topiques pour le traitement de la douleur liée à l’arthrose du genou et de la main, mais aucune preuve n’a été trouvée pour soutenir leur utilisation dans d’autres affections douloureuses chroniques. ⁽³⁷⁾ La version de 2016 avait des résultats similaires, montrant que le diclofénac topique et le kétoprofène topique sont efficaces pour soulager la douleur de l’arthrose. Cette efficacité est supérieure à celle observée avec la simple application de la crème ou du gel sans médicament (appelé « véhicule » ou « support »). Cependant, cette efficacité n’est constatée que chez une minorité de patients. L’étude de 2016 a également démontré qu’il n’y avait pas de preuves pour soutenir leur utilisation dans d’autres affections de douleur chronique.⁽³⁸⁾

Un anesthésique local topique, par exemple un timbre de lignocaïne, peut être utilisé dans les états douloureux chroniques tels que la névralgie post-zostérienne, la lombalgie chronique et le syndrome douloureux régional complexe (SDRC). L’efficacité des timbres de lignocaïne est controversée : une revue systématique récente conclut que, bien que certaines études et certains patients rapportent un bienfait global, il n’y a pas de preuves soutenant l’utilisation des timbres de lignocaïne pour le traitement de la douleur neuropathique. ⁽³⁹⁾ Une étude plus récente note cependant qu’ils peuvent être bénéfiques pour le traitement de la douleur neuropathique périphérique lorsqu’il y a des préoccupations concernant la sécurité et la tolérance du patient au traitement par voie orale. ⁽⁴⁰⁾

Anesthésiques locaux (edit | edit source)

Les anesthésiques locaux systémiques tels que la lignocaïne par voie intraveineuse peuvent être utilisés pour traiter les douleurs neuropathiques chroniques, y compris la fibromyalgie. Ces médicaments agissent en bloquant les canaux sodiques. On pense que les canaux sodiques ne sont présents que dans les nerfs périphériques. Lorsque les nerfs sont lésés ou irrités, l’excitabilité et les décharges spontanées augmentent grâce à l’augmentation du flux d’ions sodiques à travers la membrane cellulaire. Les bloqueurs de canaux sodiques ralentissent ou arrêtent le flux d’ions, réduisant l’excitabilité de la cellule et produisant une diminution de la sensation de douleur. On pense également que les bloqueurs de canaux sodiques ont un effet sur la production de glutamate dans la corne dorsale, ce qui réduit l’activité des cellules nerveuses. ⁽⁴¹⁾

• La recherche suggère que ces médicaments peuvent être efficaces pour réduire la douleur due aux lésions nerveuses. ⁽⁴²⁾
• Les injections d’anesthésique local et de stéroïdes dans les points gâchettes peuvent également être utilisées pour traiter les douleurs myofasciales et des affections telles que les céphalées. Le mécanisme d’action n’est pas clair et il n’y a pas de preuve nette de bienfaits en cas de douleurs musculosquelettiques chroniques. ⁽⁴³⁾

Limites de la prise en charge pharmacologique (edit | edit source)

Les personnes souffrant de douleurs persistantes bénéficient d’une approche biopsychosociale qui tient compte de leurs pensées et de leurs sentiments à l’égard de leur affection, associée à un programme visant à augmenter le niveau d’activité et à promouvoir l’autoprise en charge. Il est important de comprendre les limites de la pharmacologie en cas de douleur chronique, l’importance de combiner les approches pharmacologiques avec les approches non pharmacologiques de la douleur chronique et l’utilisation de ces stratégies avec des stratégies actives d’autoprise en charge appropriées et fondées sur des données probantes.

Références(edit | edit source)